Роль синтетических прогестеронов в развитии опухолей молочных желез

Основными гормонами, оказывающими действие на этот процесс, являются стероидные гормоны яичников:
—    эстрогены вызывают пролиферацию протоков и соединительной ткани молочной железы;
—    прогестерон определяет железистую трансформацию альвеол;
—    пролактин способствует развитию лактоцитов и секреции молока.

Также в развитии молочной железы участвуют гормоны гипофиза, щитовидной железы, надпочечников и другие биологически активные соединения (11, 13, 14). Гормоны щитовидной железы играют важную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток, кортизол способствует образованию рецепторов пролактина в молочных железах, а в синергизме с пролактином они стимулируют рост эпителиальных клеток. Для окончательной дифференциации молочной железы требуется синергизм инсулина, кортизола, тироксина, пролактина и гормона роста (2, 3).

При достижении половой зрелости морфологическая структура молочной железы изменяется под влиянием эстрогенов и прогестерона. В лютеиновую фазу, главным образом при воздействии последнего, протоки и эпителий разрастаются, и в клетках накапливается секрет (10).

Пролактин совместно с эстрогенами, прогестероном и другими гормонами контролирует не только формирование, но и функциональную активность молочных желез, стимулируя лактацию. В опытах in vitro было доказано, что пролактин, особенно в синергизме с прогестероном, способствует активному росту эпителиальных клеток. В период беременности указанные гормоны увеличивают пролиферативную активность и дифференцировку тканей. После родов на фоне физиологического снижения уровня эстрогенов и прогестерона резко усиливается лактотропный эффект пролактина, т. к. он стимулирует синтез протеинов, липидов и углеводов молока (2, 3, 6).

Важное влияние на секрецию пролактина оказывают эстрогены. Они активно связываются на мембранах нейронов гипоталамуса и ингибируют активность тирозингидроксилазы, что приводит к уменьшению продукции эндогенного дофамина. Снижение дофаминергического тонуса способствует увеличению секреции пролактина. Кроме того, эстрогены можно считать непосредственными стимуляторами секреции пролактина, т.к. они активизируют экспрессию гена, отвечающего за синтез пролактина. Также они сенсибилизируют лактотрофы к стимулирующему влиянию других пролактин-рилизинг-факторов, например гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРг). Пролактинстимулирующими свойствами обладают не только натуральные эстрогены, но и их синтетические аналоги (7, 9).

В настоящее время определено большое количество факторов, способствующих возникновению и развитию заболеваний молочных желез. Последние подразделяют на процессы в период лактации (галактостаз, агалактия, мастит) и период отсутствия лактации (опухоли (ОМЖ), папилломы, дисплазия) (5).

На долю ОМЖ приходится около 50% всех новообразований, встречающихся у сук, и 1% — у кобелей (12). В большинстве случаев ОМЖ возникают на фоне первичных изменений (дисплазии железы, единичных или множественных папиллом протоков), которые характеризуются широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений ткани с аномальным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов. Среди ОМЖ выделяют доброкачественные (аденому, фиброаденому и доброкачественные опухоли смешанного типа) и злокачественные (наиболее распространенными являются карциномы, саркомы и комплексные опухоли (8, 14)).

По данным рада авторов, риск развития ОМЖ напрямую связан с проведением овариоэктомии. Стерилизация, выполненная до первой течки, снижает риск развития ОМЖ у сук до 0,05%. Однако этот эффект резко уменьшается с возрастом, и удаление желез в возрасте старше 2,5 лет уже не имеет существенного влияния (10, 12).

Этиология ОМЖ в настоящее время до конца не известна.

Около 50% новообразований у сук имеют эстрогенные рецепторы, еще 10% опухолей — прогестероновые, однако непосредственная роль половых гормонов в развитии ОМЖ не подтверждена. Риск заболеваемости не увеличивают ни возраст собак, ни наличие или отсутствие родов у суки, ни нарушение полового цикла, ни ложная беременность (4).

Существует мнение, что применение синтетических прогестогенов (магэстерола ацетата, медроксипрогестерона ацетата, делмадинона ацетата, пролигестона) в регуляции половой охоты может способствовать развитию ОМЖ. Данное предположение верно только отчасти, поскольку рядом независимых источников выявлен риск развития ОМЖ лишь при применении синтетических прогестагенов первого поколения (4, 5).

В период разработки и внедрения препарата «Ковинан®» компания «Интервет», наряду с независимыми исследователями, провела ряд опытов по выявлению канцерогенных эффектов пролигестона (действующего вещества Ковинана®) при подавлении течки и ложной щенности. Исследования показали, что процент возникновения ОМЖ при применении магэстерола ацетата или медроксипрогестерона ацетата для контроля эструса на протяжении 7 лет подряд был выше, чем в группе контроля (у группы сук, не получавших в течение 7 лет никаких прогестогенных препаратов), и составил 40% против 11,5%. У сук, которым для подавления признаков течки применяли пролигестон, в течение такого же периода заболеваемость ОМЖ достоверно не отличалась от контроля и составила 11%. Таким образом, применение пролигестона под торговым названием «Ковинан®» является относительно безопасным препаратом в отношении риска развития ОМЖ.

Материал предоставлен компанией ООО «Интервет»

ЛИТЕРАТУРА
1.    Иловайская И.А,, Марова Е.И. Этиология и диагностика неоплазии молочной железы. — М,: «Медиа Медика». 2000.
2.    Кукин Н.С. Диагностика и лечение заболеваний молочной железы. — Л.: «СпецЛит». 1972.
3.    Материалы VI конференции по терапии рака молочной железы, СанГаллен, Швейцария. 1998.
4.    Ниманд Х.Г., Сутер П.Б. Болезни собак. — М.: «Аквариум». 2004. — С, 634-635.
5.    Симпсон Дж. и др. Руководство по репродукции и неонатологии собак и кошек. — М.: «Софион». 2005. -С. 229.
6.    Торанс Э,, Муни К. Эндокринология мелких домашних животных. — М,: «Аквариум». 2006. — С. 67-70.
7.    Шелепова В.М., Кадагидзе З.Г, Опухолевые маркеры в современной клинической практике // Заседание № 534 Российского Онкологического научного центра от 25 января 2007 г,
8.    А.С, Wolff, N.E, Davidson. Primary systemic therapy in operable breast cancer. J. Clin. Oncol. 18:1558-1569.2000.
9.    Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy, 1992,
10.    Etinger S, Textbox of Veterinery Internal Medicine, 4th ed, W.B, Saunders, Philadelphia, 1995.
11.    G.N. Hortobagyi: Options for treatment of metastatic breast cancer. ASCO — 35th Annual Meeting, May 1999,
12.    Owen L.N, Classification of Tumours in Dometic, WHO, Geneva, 1980,
13.    Harris J, et al. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 1994.
14.    Slated D.H. White RAS Manual of Small Animal Oncology, BSAWA, Cheltenham