Лечение протеинурии у собак и кошек

У собак с хронической болезнью почек исходное соотношение белок-креатинин в моче (UPC) > 1,0 связывают с трехкратным повышением риска развития уремического криза и гибели животного.

Относительный риск неблагоприятных исходов повышается в 1,5 раза при каждом увеличении UPC на 1.

В другом исследовании на собаках протеинурия коррелировала со степенью функциональных нарушений, определяемых по скорости клубочковой фильтрации; продолжительность жизни собак с UPC < 1,0 в среднем была в 2,7 раза выше, чем у собак с UPC > 1,0.

В проспективном долгосрочном исследовании на кошках без признаков азотемии было выявлено, что протеинурия достоверно связана с развитием азотемии в течение 12 месяцев. И протеинурия, и креатинин сыворотки крови были связаны со сниженной выживаемостью у кошек с хронической болезнью почек. Эта закономерность сохранялась у кошек даже при таком низком UPC, как 0,2-0,4.

Было выявлено, что хроническая протеинурия ведет к интерстициальному фиброзу, дегенерации и атрофии канальцев почек. Существуют свидетельства того, что резорбированные белки и липиды обладают прямым токсическим действием на эпителиальные клетки почечных канальцев, вызывая воспаление и апоптоз. Кроме того, чрезмерное расщепление белков лизосомами приводит к разрыву лизосомы и внутриклеточному высвобождению цитотоксических ферментов. Протеинурия может приводить к чрезмерному увеличению нагрузки на эпителиальные клетки почечных канальцев. Белковые цилиндры вызывают закупорку канальцев, что ведет к еще большему повреждению клеток. Повреждение клубочкового фильтра приводит к сниженной перфузии интерстиция канальцев, что вызывает гипоксию клеток. Повышенная избирательная проницаемость клубочкового фильтра увеличивает фильтрацию других веществ, таких как трансферрин, дополнительно травмируя канальцы.

Поскольку протеинурия связана с неблагоприятными исходами, для ветеринарного врача крайне важно глубокое понимание оптимального лечения протеинурии у кошек и собак с хронической болезнью почек.

Клиническая оценка протеинурии
Точная оценка протеинурии включает в себя 3 ключевых компонента: устойчивость, локализацию и интенсивность. Стойкая протеинурия - это протеинурия, которая выявляется 3 или более раз с интервалами в 2 или более недель. Для осуществления адекватной терапии важно выявить причины протеинурии у кошки или собаки. Преренальная протеинурия возникает при повышенном уровне поступления низкомолекулярных белков плазмы к нормальному клубочку (примеры: гемоглобинурия, миоглобинурия). Постренальная протеинурия наблюдается в тех случаях, когда белок попадает в мочу в связи с экссудацией крови или сыворотки в нижние мочевыводящие или половые пути (примеры: инфекция мочевыводящих путей, уролитиаз, неоплазия). Важно удостовериться, что протеинурия не вызвана преренальными или постренальными причинами, т.к. лечение этих патологий существенно отличается от терапии при хронической болезни почек. Почечная протеинурия гломерулярной или тубулоинтерстициальной природы является одной из наиболее характерных форм протеинурии при лечении собак с хронической болезнью почек. Функциональная протеинурия у собак и кошек встречается редко, или, по крайней мере, такие случаи недостаточно документированы.

После того, как преренальные и постренальные причины стойкой протеинурии исключены, по интенсивности заболевания определяется гломерулярная или тубулоинтерстициальная природа болезни. Интенсивность оценивается с помощью количественного анализа белка мочи (обычно это UPC, но может также применяться концентрация альбумина в моче). После исключения преренальных и постренальных причин для каждой собаки со стойкой протеинурией рекомендуется провести оценку UPC с помощью индикаторной полоски или пробы с сульфосалициловой кислотой. С другой стороны, у кошек целевой показатель UPC для терапевтического вмешательства может составлять не более 0,2. При такой низкой интенсивности протеинурии у кошки с хронической болезнью почек и разбавленной мочой оценка с помощью индикаторной полоски может дать отрицательный результат. По этой причине определение UPC рекомендуется проводить 1-2 раза в год для всех кошек с хронической болезнью почек.

Таблица 1: Классификация протеинурии кошек и собак с ХБП согласно Международному обществу изучения заболеваний почек

       
Международное общество изучения заболеваний почек (IRIS) рекомендовало разделять состояние собак и кошек с ХБП на стадии на основании показателей UPC (Таблица 1). У собак с почечной протеинурией и UPC > 2,0 обычно присутствуют гломерулярная болезнь, в то время как у собак с UPC < 2,0 может наблюдаться гломерулярная или тубулоинтерстициальная болезнь. У кошек гломерулярная болезнь встречается реже, но ее следует подозревать при UPC > 1. Сопутствующая гипоальбуминурия является дополнительным свидетельством присутствия гломерулярной болезни.

Подавление РААС для лечения протеинурии
Поскольку движущая сила кровотока влияет на трансгломерулярный транспорт белков, изменение гемодинамики почек должно быть эффективным способом снижения протеинурии. При данном подходе основной мишенью для снижения протеинурии является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Препараты, нацеленные на РААС, включают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) и антагонисты рецепторов альдостерона (Таблица 2). Все ингибиторы РААС обладают противогипертоническими свойствами, хотя большинство из них лишь незначительно снижают кровяное давление (т.е., на 10-15%). В дополнение к ожидаемому снижению кровяного давления в капиллярах почечных клубочков, эти препараты, по всей вероятности, снижают протеинурию посредством нескольких механизмов. Аналогичным образом, наблюдаемое снижение протеинурии сильнее, чем можно было бы ожидать, исходя только из противогипертонических свойств данных препаратов.

Таблица 2: Ингибиторы РААС, применяемые для собак и кошек с ХБП

* Следует применять меньшие начальные дозы для животных с 3-й или 4-й стадией ХБП, а также при наличии сопутствующих заболеваний, потенциально способных приводить к обезвоживанию или снижению аппетита.
** Может использоваться самостоятельно или в сочетании с ИАПФ.
*** Как правило, рекомендуется сочетанное введение с ИАПФ.
**** Рекомендуется только для собак с гломерулярной болезнью, имеющих повышенное содержание альдостерона в сыворотке крови или моче и невосприимчивых или не переносящих ИАПФ или АРА.

Подавление РААС считается стандартом терапии для собак и кошек с почечной протеинурией, когда уровень UPC составляет > 0,5-1 и > 0,2-0,4, соответственно. Ингибиторы РААС снижают протеинурию среди популяций животных, однако уровень такого воздействия на отдельные особи может варьироваться. Для того, чтобы получить требуемый эффект в отношении протеинурии, может потребоваться подбор препаратов или их комбинаций методом проб и ошибок; для некоторых животных требуемое снижение может оказаться недостижимым.

Анализ UPC, общий анализ мочи, системное артериальное давление и концентрации альбумина, креатинина и калия в сыворотке крови (в образцах, взятых натощак) должны отслеживаться как минимум раз в квартал у всех животных, проходящих терапию от болезни почек, сопровождающейся протеинурией. Однако в случае введения новых препаратов, либо изменения дозировок вводимых препаратов такой мониторинг должен проводиться чаще. Через 1-2 недели после начала введения или изменения дозы ИАПФ или АРА следует проводить оценку UPC, креатинина сыворотки крови, сывороточного калия и системного артериального давления для подтверждения того, что недавние изменения в лечении не привели к тяжелому ухудшению почечной функции (т.е., повышению креатинина сыворотки крови > 30%), тревожному повышению концентрации сывороточного калия, либо гипотонии (маловероятное явление при применении этих препаратов).

Суточные колебания UPC встречаются у большинства собак с гломерулярной протеинурией, с большей вариативностью у собак с UPC > 4. Изменения содержания белка в моче наиболее точно измеряются по-средством оценки динамики изменения UPC со временем. Поскольку у собак с UPC > 4 наблюдается большая вариативность суточных колебаний данного показателя, следует рассмотреть возможность либо усреднения значений, полученных в серии из 2-3 анализов UPC, либо измерения UPC в пуле мочи из 2-3 отборов проб.

Для большинства собак и кошек с протеинурией ИАПФ являются терапией выбора, со стандартной начальной дозой 0,5 мг/кг каждые 24 часа. Однако разумной альтернативой в качестве препарата выбора может скоро стать АРА телмисартан. Для собак идеальной целью терапии является снижение UPC до значений < 1 без неприемлемого ухудшения почечной функции. Поскольку эта идеальная цель для большинства собак не достигается, часто целью становится снижение UPC на 50% или выше. Степень до-пустимого ухудшения почечной функции будет отчасти зависеть от стадии ХБП у собаки. У собак с ХБП 1-й и 2-й стадии допустимо повышение креатинина сыворотки крови на 30% без изменения курса терапии. Целью лечения для собак с 3-й стадией ХБП является поддержание стабильной почечной функции, допуская лишь 10% повышение креатинина сыворотки крови. Если почечная функция ухудшается сверх этих пределов, могут потребоваться изменения в терапии. Собаки с 4-й стадией ХБП, как правило, не переносят снижение почечной функции, и любое ее ухудшение может повлечь за собой клинические последствия. В то время как для данной категории пациентов могут применяться ингибиторы РААС, начальные дозы и шаг возрастающих доз должны быть очень небольшими, а почечная функция должна внимательно отслеживаться; для поддержания исходно-го уровня почечной функции могут потребоваться изменения в терапии.

Если требуемое снижение UPC не достигнуто, концентрация калия в плазме < 6, а любые изменения по-чечной функции находятся в пределах допустимого, дозировка может увеличиваться каждые 4-6 недель. Если целевое снижение UPC не достигнуто при максимальной дозе ИАПФ, следующим шагом будет добавление АРА. Альтернативным вариантом в случаях, когда у собаки наблюдается непереносимость ИАПФ, может быть применение АРА в качестве монотерапии.

Гипертензия
Стойкая гипертензия может приводить к нарушениям работы таких органов, как глаза, головной мозг, сердечно-сосудистая система и почки. Оставленная без лечения гипертензия может вызывать ухудшение протеинурии и прогрессирующие повреждения почек. Ингибиторы РААС, как правило, обладают очень слабым противогипертоническим действием, и их применение приводит к снижению кровяного давления лишь на 10-15%. Кровяное давление желательно поддерживать на уровне < 150 мм рт. ст. Собакам с систолическим давлением крови > 160 помимо введения ингибитора РААС может потребоваться дополнительная противогипертоническая терапия. Первым шагом в этом случае будет повышение дозы ингибитора РААС. Если такая мера неэффективна и после достижения верхнего предела дозы, в качестве следующего шага следует дополнительно вводить блокатор кальциевых каналов, обычно амлодипин (0,25-0,5 мг/кг каждые 24 часа). У проходящих лечение кошек и собак систолическое давление крови должно удерживаться на уровне > 120 мм рт. ст.

Диета
При хронической болезни почек у собак интенсивность протеинурии может снижаться посредством изменения диеты, в частности, путем изменения соотношения полиненасыщенных жирных кислот и со-держания белка. Считается, что добавление в рацион омега-3 полиненасыщенных жирных кислот или кормление диетой со сниженным отношением омега-6/ омега-3, близким к 5:1, как в большинстве встречающихся на рынке кормов для животных с заболеваниями почек, изменяет долгосрочное течение болезни почек и снижает интенсивность протеинурии. Общепризнанным фактом является то, что корм с измененным содержанием белка для животных с заболеваниями почек снижает внутриклубочковое давление, а также интенсивность протеинурии и выработку уремических токсинов.

Терапия аспирином у собак с протеинурией
Тромбоэмболия является распространенным осложнением клубочковой протеинурии. В этой связи для собак с UPC > 3, либо с соответствующим уровнем сывороточного альбумина < 2,5 г/дл часто рекомендуется применять аспирин или клопидогрел. Однако на сегодняшний день существует недостаточно свидетельств безопасности и эффективности этих препаратов для собак с гломерулярными заболеваниями.

Литература
1.    Brown S, Elliot J, Francey T, Polzin D, Vaden S. (2013). Consensus recommendations for standard therapy of glomerular disease in dogs. J Vet Intern Med 27: S27-S43.
2.    Jacob F, Polzin DJ, Osborne CA, et al. (2005). Evaluation of the association between initial proteinuria and morbidity rate or death in dogs with naturally occurring chronic renal failure. J Amer Vet Med Assoc 226, 393-400.
3.    Jepson RE. Brodbelt D, Vallance C, et al. (2009). Evaluation of predictors of the development of azotemia in cats. J Vet Intern Med 23:806-813.
4.    King JN, Tasker S, Gunn-Moore DA, et al. (2007). Prognostic factors in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med 21:906-916.
5.    Lees GE, Brown SA, Elliot J, et al. Assessment and management of proteinuria in dogs and cats: 2004 ACVIM forum consensus statement (small animal). J Vet Intern Med 19:377-385.
6.    Syme HM, Markwell Pj, Pfeiffer DU, et al. (2006). Survival of cats with naturally occurring chronic renal failure is related to severity of proteinuria. J Vet Intern Med 20:528-535.
7.     Wehner A, Hartmann K, and Hirschberger J. (2008). Associations between proteinuria, systemic hypertension and glomerular filtration rate in dogs with renal and non-renal diseases. Vet Rec 162: 141-147.

Шелли Л. Ваден,
Колледж ветеринарной медицины Университета штата Северная Каролина,
г. Рали, Северная Каролина, США