Интравитреальные инъекции как новый метод лечения тяжелых воспалительных патологий глаза у собак и кошек

Гематоофтальмический барьер является естественным физиологическим препятствием для проникновения лекарственных препаратов к воспаленной ткани сетчатки, сосудистой оболочки и цилиарного тела при проведении инстилляций, субконъюнктивальных или парабульбарных инъекций. Гематоофтальмический барьер схож с гемато-энцефалическим барьером, он представлен эндотелием капилляров сосудистой оболочки глаза и служит физиологической преградой между кровеносными сосудами и интраокулярными тканями. Его функциональным назначением является ограничение проникновения внутрь глаза токсинов, бактерий и других патологических элементов, но одновременно это препятствует проникновению лекарственных веществ. По данной причине большая часть лекарственных препаратов не поступает в патологический очаг воспаления.

Это явилось предпосылкой к разработке техники интравитреального введения лекарственных препаратов - непосредственно к сетчатке и стекловидному телу.

Интравитреальная инъекция - это метод введения лекарственного препарата непосредственно в полость стекловидного тела через прокол склеры. Основным преимуществом метода является прямая и быстрая доставка препарата к пораженным тканям - «мишеням», минуя гематоофтальмический барьер.

При интравитреальной методике введения лекарственное вещество доставляется к ретроцилиарным цистернам стекловидного тела. При воспалительных патологиях с сохранением анатомической структуры стекловидного тела лекарственное вещество достигает задних его отделов спустя 8 ч - 2 суток, а затем сосудистой оболочки и сетчатки. Это позволяет поддерживать пролонгированную концентрацию лекарственного препарата в тканях глаза и снижает возможность развития побочных системных эффектов. В гуманитарной офтальмологии интравитреальные инъекции широко применяются в терапии заболеваний заднего отрезка глаза: возрастная макулодистрофия (влажная форма), диабетический макулярный отек, гемофтальме, эндофтальмите, хориоретините, тромбозе центральной вены сетчатки и т.д. (2, 3, 5, 18, 19).

В ветеринарной офтальмологии данная процедура так же используется в клинической практике рядом специалистов (Лужецкий С.А, Гончаров Д.В). Однако в российской ветеринарной литературе практически не встречается описаний методики интравитреальных инъекций у животных.

Отсутствие данных о клинической эффективности метода, непосредственных и отдаленных клинических результатах лечения, осложнениях, показаниях и противопоказаниях к его применению побудили нас к проведению подобного исследования.

Целью работы являлось:

• Внедрение и применение в клинической практике методики интравитреальных инъекций для лечения заболеваний заднего отрезка глаза;
• Проведение анализа эффективности данной методики;
• Сравнение непосредственных и отдаленных результатов терапии;
• Определение показаний и противопоказаний к проведению интравитреальных инъекций.

Собственные исследования
С применением метода инравитреального введения препаратов проведено лечение 13 глаз собак и кошек в возрасте от 1 года до 10 лет. Девять клинических случаев наблюдаемых офтальмопатий характеризовались «тяжелой» и «крайне тяжелой» степенью нарушений, которые можно было характеризовать как «бесперспективные».

Проведенные традиционные методы терапии не дали положительного результата и предложенная терапия интравитреальными инъекциями явилась единственной альтернативой энуклеации или эвисцерации. В данной группе наблюдались семь клинических случаев тяжелых рецидивирующих иридоциклитов. Унилатеральные иридоциклиты наблюдались у 5 животных (3 кошки, 2 собаки). У двух кошек наблюдался билатеральный панувеит, сопровождавший течение вирусного иммунодефицита и вирусного лейкоза кошек.

Всем наблюдаемым животным для купирования интраокулярного воспаления интравитреально вводили Триамцинолон («Кеналог 40») в дозе 0,2 мл по методике, предложенной гуманитарным офтальмологом Гильманшиным Т. Р. (6).

Инсулиновый шприц с 1,0 мл кеналога располагали вертикально иглой вверх примерно на 20 минут. Кристаллы триамцинолона оседали, образуя густой осадок объемом 0,2-0,3 мл, сверху образовывалась жидкая часть 0,7-0,8 мл. Жидкая часть и консервант максимально удалялись, в стекловидное тело вводились только кристаллы триамцинолона. Триамцинолон являлся базисным препаратом первого выбора в проводимых интравитреальных инъекциях. Преимущества Триамцинолона заключаются в снижении экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), одновременной редукции отека, уменьшении воспаления интраокулярных структур и повышении проницаемости сосудов. (2, 13, 14, 16).

Интравитреальное введение «Кеналог 40» позволяет добиться высокой интраокулярной концентрации стероидов, нивелируя системные побочные эффекты (11,12).

Двое животных наблюдались с унилатеральным рецидивирующим гемофтальмом в сочетании с гифемой, давность возникновения которой составляла более 7 суток. Для резорбции внутриглазных кровоизлияний данным пациентам в стекловидное тело вводилось АТР (актилизе) в дозе 0,4мл с разведенным в ней препаратом «Гемаза» (4).

Для интраокулярного введения выше обозначенного объема препарата с целью профилактики резкого повышения внутриглазного давления осуществляли парацентез передней камеры и выпускали шпателем или иглой несколько капель внутриглазной жидкости. Тем самым уменьшался объем внутриглазной жидкости, что позволяло ввести большое количество лекарственного препарата в стекловидное тело, не опасаясь повышения внутриглазного давления и истечения препарата из стекловидного тела.

Интравитреальные инъекции выполнялись нами и как интраоперационное сопровождение факоэмульсификации с имплантацией искусственного хрусталика, для купирования постоперационной фибринозной воспалительной реакции в передней камере (4 собаки).

У данных животных на завершающем этапе операции с целью снижения послеоперационного фибринозного воспаления после имплантации интраокулярной линзы через роговичный разрез и отверстие в гаптической части ИОЛ вводили в стекловидное тело Триамцинолон в дозе 0,05-0,1мл.

Техника интравитреальных инъекций
Манипуляция у всех животных осуществлялась с использованием операционного микроскопа и ингляционной анестезии. До инъекции в конъюнктивальную полость инстиллировался анестетик«Алкаин 0,5%» двукратно с интервалом 2 минуты. Затем 2-3 капли антимикробного офтальмопрепарата «Ципровет» или «Тобрекс».

В верхне-наружном сегменте глаза на расстоянии от лимба 5 мм (для собак) и 6 мм (для кошек) при помощи одноразового шприца объемом 1мл с размером иглы в 30 G, производился сквозной прокол склеры. В месте прокола конъюнктиву несколько смещали в сторону для предотвращения развития эндофтальмита. Расстояние от лимба до точки инъекции размечали специальным офтальмологическим циркулем. Данная точка анатомически соответствует плоской части цилиарного тела (pars plana) и является наиболее безопасной для инъекции. При проколе склеры дальше 6 мм от лимба возможно развитие отслоения сетчатки. Иглу вводили на глубину до 0,3-0,5 см, под косым углом в направлении к центру стекловидного тела. Правильная ориентация угла вкола иглы очень важна. При введении иглы под прямым углом возможна перфорация хрусталика и развитие травматической катаракты, особенно у кошек, имеющих сферофакичный большой хрусталик. Препарат в стекловидное тело вводился медленно. После извлечения иглы конъюнктива зажималась пинцетом в месте прокола на 1минуту, для предотвращения истечения препарата под конъюнктиву.

Анализ результатов лечения
В нашей клинической практике интравитреальные инъекции показали себя безопасной и достаточно простой манипуляцией. При их проведении мы не регистрировали осложнений и аллергических реакций. Не наблюдалось перфорации хрусталика, развития токсической катаракты или тракционного отслоения сетчатки. После проведения интравитреальной инъекции воспалительные процессы отсутствовали как в передней камере, так и в структурах глазного дна. Прозрачность влаги передней камеры не изменялась, выраженной реакции ткани радужной оболочки и цилиарного тела на введение препарата не наблюдалось.

Видимые токсические изменения на сетчатке и со стороны зрительного нерва отсутствовали. У двух животных наблюдалось появление единичных мелких кровоизлияний на конъюнктиве в зоне инъекции, которые резорбировались самостоятельно в течение 2-5 суток. Другие изменения в тканях глаза нами не визуализировались. Умеренная офтальмогипертензия, регистрируемая постинъекционно, носила транзиторный характер и спустя 3-4 суток стабилизировалась до физиологических значений нормы, что не всегда сочетается с данными медицинских офтальмологов (1). Развития интраокулярных инфекций вследствие интравитреальной инъекции не наблюдалось.

После выполненной интравиреальной инъекции Триамцинолон визуализировался в виде небольшого молочно-белого образования в средней трети стекловидного тела. Спустя 1-2 суток после введения при биомикроскопии с 16-ти кратным увеличением кристаллы стероида определялись в виде подвижного белесого очага неправильной формы с четкими контурами в нижнем сегменте стекловидного тела (вследствие большей силы тяжести и собственной массы Триамцинолона). Стероидный сгусток имел тенденцию к медленной резорбции в течение нескольких месяцев с момента введения. У двух животных полной резорбции препарата не произошло в течение 9 месяцев нашего динамического наблюдения.

Терапевтическая эффективность данной методики составила чуть более 50%. У 7 из 13 животных произошло значительное клиническое улучшение в течении заболевания. В случае подобных изначально тяжелых и бесперспективных патологий глаз полученную терапевтическую эффективность метода мы считаем очень высокой. У трех из пяти животных с односторонними иридоциклитами воспалительный процесс купировался полностью после однократной инъекции. Наблюдали восстановление прозрачности внутриглазной жидкости, резорбцию преципитатов задней поверхности роговицы, экссудата и кровоизлияний в передней камере, а также устранение отека радужной оболочки.Клиническое состояние глаз у животных, подвергшихся интравитреальной инъекции, стабильное, полученная эффективность не снижалась в течение 11 месяцев нашего наблюдения за пациентами.

У двух кошек с двухсторонними панувеитами на фоне подтвержденного течения хронической вирусной инфекции вначале диагностировалась некоторая положительная динамика: частично резорбировался экссудат в передней камере, происходило снижение дилятации и кровенаполненности сосудов радужки. Однако полученный эффект сохранялся только первые 1.5 месяца от выполненной инъекции. В дальнейшем отмечалась постепенно нарастающая отрицательная динамика. Такой кратковременный эффект обусловлен прогрессирующим течением общего инфекционного заболевания и легко объясним.

Интравитреальные инъекции так же проводились у двух собак с гифемой и гемофтальмом. У первого пациента постепенную резорбцию крови наблюдали в течение 10 дней. Стабилизация процесса произошла полностью, рецидива геморрагии не последовало. У второй собаки на следующий день после инъекции произошло осложнение - свежее кровоизлияние в переднюю камеру высотой 5 мм. Проведение дальнейшего курса инъекций на фоне возникшего свежего кровоизлияния было признано нецелесообразным.

После факоэмульсификации катаракты с имплантацией искусственного хрусталика интравитреальная инъекция проводилась нами у 4-х собак. У одного из пациентов (овчарка, возраст 10 лет) спустя 21 день после операции факоэмульсификации с ИОЛ на фоне благополучного состояния глаза наблюдалось острое возникновение вторичной глаукомы. Насколько она связана с интравитреальной инъекцией «Кеналог 40» сказать достаточно сложно. У остальных трех животных с интраоперационным введением Триамцинолона фибринозное воспаление в передней камере было незначительным. Триамцинолон визуализировался за интраокулярной линзой, в передней трети стекловидного тела в виде небольшого локального сгустка. Резорбция препарата была достаточно медленной, при этом динамика клинического наблюдения за пациентами составляла до восьми месяцев.

Хочется отметить, что введение Триамцинолона в стекловидное тело при факоэмульсификации катаракты у животных несколько уменьшает фибринозную увеальную реакцию, но к сожалению полностью данную проблему в послеоперационном периоде не решает.

Заключение
Интравитреальные инъекции являются перспективным методом в терапии заболеваний заднего отрезка глаза: иридоциклита, хориоретинита, панувеита и гемофтальма. Преимуществом интравитреальных инъекций перед другими методами лечения вышеперечисленных патологий глаза является безопасность и «прицельная» доставка лекарственного препарата непосредственно в пораженную ткань. Метод продемонстировал положительные и долгосрочные клинические результаты в терапии сложных и даже бесперспективных патологий глаз у животных.

Техника интравитреальных инъекций достаточно проста в выполнении, не требует специальной аппаратуры или длительной подготовки врача. При их проведении нами не наблюдалось осложнений, воспалительных процессов, длительного повышения внутриглазного давления и аллергических реакций.

Процедура экономически мало затратна для владельцев животных, что тоже немаловажно. Нами пока не до конца изучены границы возможностей интравитреальных инъекций, но мы будем их исследовать в дальнейшей клинической практике.

Список литературы
1.    Аветисов С.Э., Еричев В. П., Будзинская М. В., Карпилова М. А., Гурова И. В., Щеголева И. В., Чикун Е. А. Возрастная макулярная дегенерация и глаукома: мониторинг внутриглазного давления после интравитреальных инъекций. ФГБУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней» РАМН, Москва. Вестник офтальмологии 2012 год N 6. - С.3-5..
2.    Амир, Али Азим Заде Гоми. Автореферат кандидатской диссертации. Интравитреальное введение кеналога в лечении макулярного отека при диабетической ретинопатии. Москва., 2011, стр.1-3.
3.    Балашевич Л.И., Гацу М. В., Байборо- дов Я. В. Эффективность интравитреального введения кеналога при лечении рефрактерного диффузного диабетического макулярного отека осложненного наличием твердых экссудатов // Офтальмохирургия. 2006. - № 2. - С. 25-29.
4.    Беспалова Т. О., Артюшина Ю. Ю., Олейник В. В., Ротанов Д. А., Пудовкина Т. Н., научный консультант Шилкин А. Г. Опыт применения фибринолитических ферментов в ветеринарной офтальмологии. Центр ветеринарной офтальмологии доктора Шилкина А. Г.; Москва, 2008. Источник: материалы 16-Московского международного ветеринарного конгресса стр. 146-148.
5.    Вартанян А. Г., Абгарян Л. В. ЕГМУ им. М. Гера- ци, кафедра глазных болезней Офтальмологический центр им. С. В. Малаяна. Наш опыт интравитреального применения авастина у больных с различными видами макулярного отека. Источник. Вопросы теоретической и клинической медицины. .2008г N 2
6.    Гильманшин Тимур Риксович.Интравитреаль- ное введение Кеналога в витреоретинальной хирургии (экспериментально-клиническое обоснование) Автореферат кандидатской диссертации. Москва 2008 год. Стр.8-14.
7 Егоров Е. А., Лопухина И. Ю. Применение Три- амцинолона ацетонида (Кеналог-40) для лечения заболеваний глаз. // Офтальм. журн. 1980. - № 4. - С. 212-21
8.    Захаров В. Д. Витреоретинальная хирургия. М., 2003. - С.157-165.
9.    Aaberg Т. М., Van Horn D. L. Late complications of pars plana vitreous surgery// Ophthalmology. 1978. - Vol. 85. - P. 126-140.
10.    Albini Т. A., Abd-El-Barr M.M., Carvounis P. E. et al. Long-term retinal toxicity of intravitreal commercially available preserved triamcinolone acetonide (Kenalog) in rabbit eyes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007. - Vol. 48, № 1. - P. 390-395.
11.    Antoszyle A.N., Gothlief J. L. The effects of intravitreal triamsinalone acetonide on experimental pre-retinal neovascularisation Graefes Arch Clin. Exp. Ophthalmol. 1993;231:34- 40.
12.    Choi Y.J., Oh I. K, Oh J. R., Huh K. Intravitreal versus posterior subte-non injection of triamcinolone acetonide for diabetic macular edema // Korean J. Ophthalmology. 2006. V. 20. P. 205-209.
13.     Danis R.P, Biugman D. P. Yang Y., Hadd. H. Juhibition of preretinal and optic nerve head neovascularisation in pigs by intravitreal triamcinalone acetonide. Ophthalmology. 1996; 103:2099-2104.
14.     Smith T.J., Pearson P. A., Blandford D. L., Brown J. D. et al. Intravitreal sustained-release ganciclovir//Archives of Ophthalmology. 1992. V. 2 (110). P. 255-258.
15.    Hu M., Huang G., Karasina F., Wong V. G. Verisome, a novel injecta-ble, sustained release, biodegradable, intraocular drug delivery system and triamcinolone acetonide // Investigative Ophthalmology and Visual Science. N. Y. 2008. V. 49.

Шилкин А. Г., Артюшина Ю.Ю, Павлова Т.Н, Ротанов Д. А.
«Центр ветеринарной офтальмологии доктора Шилкина А.Г.», Москва
Лужецкий С. А., ветеринарный офтальмолог, Санкт-Петербург